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PPARγ
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PPARγ, by Wikipedia https://ja.wikipedia.org/wiki?curid=1... / CC BY SA 3.0 • #受容体 • #転写因子 • #核内受容体 • PPARγ（ピーピーエイアールガンマ、Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ, NR1C3）とは核内受容体スーパーファミリーに属するタンパク質であり、転写因子としても機能する。 • 「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ガンマ）」と和訳されることもある。 • PPARはα、β/δ、γの3種類のサブタイプが存在し、その中でもPPARγにはPPARγ1とγ2、γ3の少なくとも3種類のアイソフォームが存在することが知られている。 • 選択的スプライシングの産物であるこれらのアイソフォームはそれぞれ発現や分子構造が異なる。 • PPARγは主に脂肪組織に分布して脂肪細胞分化などに関与するほか、マクロファージや血管内皮細胞などにも発現が見られる。 • インスリン抵抗性改善薬の標的分子でもある。 • PPARγはPPARGと呼ばれる遺伝子によりコードされる。 • PPARの各アイソフォームは遺伝子の選択的スプライシングの産物である。 • PPARγの遺伝子は5'末端側からA1,A2,B1と呼ばれるエキソンがあり、それに引き続いて各アイソフォームに共通のエキソン1-6が位置している。 • PPARγ1-3は5'末端側のエキソンがそれぞれ異なっており、PPARγ1の5'末端はエキソンA1とA2から構成されているのに対して、PPARγ2はエキソンB1、γ3はエキソンA2からなる。 • なお、PPARγ遺伝子を欠損したマウスは胎生致死である。 • Znフィンガーの構造。 • PPARγをはじめ、ビタミンD受容体、甲状腺ホルモン受容体など核内受容体スーパーファミリーに属する分子は基本的にそれぞれが類似した分子構造をとる。 • PPARγもその例外ではなく、アミノ基(-NH2)側末端から順にA/Bドメイン、Cドメイン、Dドメイン、E/Fドメインにより構成される。 • PPARγのリガンド結合ポケットは他の核内受容体に比して広いため、多くのリガンドとの結合が可能である。 • A/Bドメイン A/Bドメインは活性化に必要なドメイン構造であり、リガンド非依存的な転写活性化に必要なAF-1を持つ。 • Cドメイン CドメインはDNA結合領域であり、標的遺伝子のPPAEと結合する。 • 構造中に亜鉛フィンガードメインを有する。 • DNA結合領域は核内受容体ファミリー間で構造がよく保存されている。 • Dドメイン Dドメインはヒンジ領域である。 • DNA結合領域とリガンド結合領域をリンクする。 • 柔軟性に富み、ステロイド受容体ファミリーの構造可変性に関与するドメインである。 • E/Fドメイン E/Fドメインはリガンド依存的な転写活性化に関与するAF-2とリガンド結合ドメインを有する。 • PPARγ1は脂肪組織や免疫系細胞、腎臓、肝臓、骨髄、胎盤、血管平滑筋などに、γ2は脂肪細胞をはじめとして幅広く発現している。 • ピオグリタゾン PPARを介したシグナル伝達。 • アラキドン酸代謝物がPPARγに結合することでPPARγのリガンド依存的な活性化が生じ、遺伝子の発現を調節する。 • PPARγは9-cis-レチノイン酸をリガンドとし核内受容体の一種であるレチノイドX受容体 (RXR) とヘテロ二量体を形成し（RXRはビタミンD受容体など他の核内受容体とも複合体を形成する）、DNA上のPPAR応答領域 (PPRE) に結合する。 • PPREはコア配列 (5'-AGGTCA-3') を同一方向に2回繰り返したいわゆるダイレクトリピート型とよばれる型の核酸塩基配列 (DR1) であり、それぞれのコア配列の間には塩基を1つ挟む（5'-AGGTCA-N-AGGTCA-3':Nは任意の塩基）。 • PPARγは分子構造の変化によりDNAとの相互作用が可能となるが、これを受容体の『活性化』と呼んでいる。 • PPARγの活性化はリガンド依存的なものと非依存的なものとが存在しており、それぞれAF-1およびAF-2の活性化ドメインが重要となる。 • リガンド非依存的な活性化に関してはよくわかっていないところが多いが、転写共役制御因子（コリプレッサー）であるN-CoRやSMATの存在下にDNAと結合して標的遺伝子の発現を抑制する。 • N-CoRやSMATはヒストンの脱アセチル化に関与する酵素HDACと複合体を形成することで発現される酵素活性によってクロマチンを密な状態に保ち、転写を負に制御する。 • この機構は Active Repression と呼ばれる。 • 一方、PPARγのリガンド結合ドメインにリガンドが結合すると受容...
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