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Α1アンチトリプシン
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Α1-アンチトリプシン, by Wikipedia https://ja.wikipedia.org/wiki?curid=4... / CC BY SA 3.0 • #セルピン • #希少疾病用医薬品 • α1-アンチトリプシン（英: α1-antitrypsin、略称: A1AT、α1AT、A1A、AAT）は、セルピンスーパーファミリーに属するタンパク質であり、プロテアーゼインヒビターである。 • ヒトでは、SERPINA1遺伝子によってコードされる。 • 古い文献においてはserum trypsin inhibitor（STI）とも呼ばれており、こうした名称は初期の研究においてトリプシンインヒビターとしての能力が顕著な特徴であったためである。 • 実際にはトリプシンだけでなくさまざまなプロテアーゼを阻害するため、α1-プロテアーゼインヒビター（A1PI）、α1-アンチプロテアーゼ（A1AP）などと呼ばれることもある。 • 酵素阻害剤として、炎症細胞の酵素、特に好中球エラスターゼから組織を保護する。 • 血中の参考基準値は0.9–2.3 g/Lであるが、急性炎症に伴って濃度は何倍にも上昇する。 • 血中のA1ATの量が不十分、または機能的欠陥のあるA1ATが存在している場合（α1-アンチトリプシン欠乏症など）、好中球エラスターゼはエラスチンを過剰に分解し、その結果、肺の弾性が低下して成人では慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器合併症が引き起こされる。 • 正常なA1ATは肝臓で産生されて体循環に加わるが、欠陥のあるA1ATは肝臓に蓄積し、成人と小児の双方で肝硬変の原因となる。 • 炎症細胞から放出される好中球エラスターゼへの結合に加えて、A1ATは細胞表面に局在するエラスターゼにも結合する。 • この場合エラスターゼは酵素としては作用せず、その代わりに細胞が移動するようシグナルを伝達する。 • A1ATは肝臓に加えて、骨髄のリンパ球と単球、小腸のパネート細胞でも産生される。 • A1ATは内在性のプロテアーゼインヒビターであるが、医薬品としても利用される。 • 医薬品としてはヒトの血液から精製されており、α1-proteinase inhibitor (human) の一般名とさまざまな商標名（Aralast NP、Glassia、Prolastin、Prolastin-C、Zemairaなど）で販売されている。 • 組換え型のA1ATも利用可能であるが、現在では主に医学研究で利用されている。 • A1ATは 52 kDaのセルピンである。 • 医学分野においては最も顕著なセルピンであると考えられており、α1-アンチトリプシンと「プロテアーゼインヒビター」という語はしばしば互換的に用いられる。 • 大部分のセルピンは、酵素と共有結合的に結合することで不活性化を行う。 • こうした酵素は局所的に比較的低濃度で放出され、A1ATなどのタンパク質によって迅速に除去される。 • 急性期の反応では、活性化された好中球とその酵素エラスターゼによる結合組織線維エラスチンの分解に伴う組織傷害を限定的なものにするため、さらなる濃度上昇が必要である。 • 全てのセルピンと同様、A1ATはβシートとαヘリックスからなる特徴的な二次構造を持っている。 • この領域の変異によって、肝臓で多量体化して蓄積する非機能的なタンパク質となる（小児肝硬変症）。 • α1-アンチトリプシンの構造（PDB: 1QLP） このタンパク質が関与する疾患としては常染色体共優性遺伝する疾患であるα1-アンチトリプシン欠乏症がある。 • A1ATの欠乏のため阻害が起こらず、慢性的な組織破壊が引き起こされる。 • その結果特に肺組織の損傷が引き起こされ、最終的には特徴的な肺気腫の症状が引き起こされる。 • 喫煙はA1ATがエラスターゼに結合する際の必須残基であるメチオニン358番（プロセシング前は382番）の酸化を引き起こすことが示されており、喫煙（または受動喫煙）による肺気腫の主な機序の1つであると考えられている。 • A1ATは肝臓で発現しており、タンパク質をコードしている遺伝子の特定の変異は、タンパク質のミスフォールディングと分泌の異常を引き起こし、肝硬変の原因となる。 • きわめて稀な形態としてPiPittsburghと呼ばれるものがあり、M358R変異によってA1ATはアンチトロンビンとして機能するようになる。 • この変異を持つ人物が出血性素因のために死亡したという報告がある。 • 関節リウマチの患者は、滑液中のカルバミル化されたA1ATに対する自己抗体を産生していることが発見されている。 • このことは、A1ATが肺以外でも抗炎症作用または組織保護作用を果たしている可能性を示唆している。 • これらの抗体はより重篤な疾患過程と関係しており、さらに疾患の発症の何年も前から観...
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